重 Cell：揭示阿尔兹海默病新机制，大脑“清洁工”能量不足，无法清除蛋白褐

阿尔茨海默病（AD）的发掘出至今已无论如何了一个多世纪，但仍然是一个难以预防，用药或治愈的疟疾。基因及环境被认为是引发该病的重要各种因素。其中都，髓系肽2中都传达即会细胞因子（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默病密切相关的基因。近日，哈佛大学的大学的一项取而代之研究课题声称，TREM2的高风险性状亦会加剧大脑系统中都的免疫肽——小孔状肽光子赤字。当这些肽在光子亏空情况下管理工作时，它们难以有效地清除肽棕的积累，因而难以必要措施突触免受肽棕的细菌感染。β-淀粉样肽是一种质肽，它是突触在行使但亦会机制时产生的一种苯酚。如果这些肽质未有被迅速清除，聚集形成棕块，它就亦会细菌感染一处的突触。β-淀粉样肽棕块是阿尔茨海默病的主要生化特征之一。Marco Colonna讲师话说，“每个人都有一些肽棕，但这些小孔状肽的活动能影响棕块对突触的细菌感染程度。”如果小胶肽紊乱，大脑系统就亦会加速大脑退化的每一次。如果这些肽机制更为强大，大脑系统就可以延迟这个每一次。”这项研究课题分析声称，如果能让小孔状肽保持良好光子旺盛，那么我们就必需缩减大脑细菌感染，事前阻挠老年痴呆症病患经历认知衰退。图片可能：Cell光子亏空的小孔状肽自噬被酪氨酸小孔状肽是大脑系统中都的碰巧，它们吞噬并破坏死亡的肽，微生物和分子碎片。Colonna和他的熟人在此之后的研究课题已经声称，但亦会的小孔状肽必需包围肽棕，遏制细菌感染区域。然而，缺乏TREM2的人体内的小孔状肽难以顺利完成这些机制，它们亦会任由肽棕更为广泛地扩散并细菌感染突触。为了确认为何带上某种TREM2性状的小孔状肽难以顺利完成自己的职责，Colonna、博士后研究课题职员Tyler Ulland和博士生Wilbur Song及熟人们构建了所致产生淀粉样棕和敲除TREM2的人体内。当研究课题职员在显微镜下观察小孔状肽时，他们发掘出这些肽内产生了大量的自噬孔泡（autophagic vesicles），这些自噬极其出名的小孔状肽刚刚消化自身的肽质。结合新陈代谢组学和RNA测序，研究课题职员发掘出这种极其自噬与mTOR瞬时通路有缺陷有关，而mTOR瞬时通路能影响ATP水平和酪氨酸途径，这并不一定小孔状肽的光子储备紧接著剩下。紧接著，研究课题职员观察了带上了高风险TREM2性状的老年痴呆症病患尸检的小孔状肽。这些肽的自噬系统比方说被过度酪氨酸。在AD假设人体内（5XFAD）中都，缺失TREM2亦会使自噬极其出名。图片可能：Cell为小孔状肽供能，恢复其吞噬机制研究课题职员推测，如果TREM2缺乏加剧了光子短缺，那么为小孔状肽提供额外的光子确实能亦会恢复它们的管理工作战斗能力。研究课题职员用一种光子丰富的中都间体——Cyclocreatine处理人体内小孔状肽，果然发掘出这些小孔状肽再包围了淀粉样肽棕块。为了验证这种中都间体是否能缩减活体大脑系统的细菌感染，研究课题职员给敲除TREM2的人体内饲育了6个月的Cyclocreatine或抗抑郁药。结果发掘出，在饲育Cyclocreatine的人体内的大脑系统中都，小孔状肽包围肽棕，突触细菌感染相当大缩减。Ulland话说：“如果你补充小孔状肽的新陈代谢战斗能力，你可以缩减很多细菌感染。这声称，小孔状肽需要状态良好才能处理这些对突触的后果。”光子补充（+cyclocr）可以必要措施Trem敲除的AD假设人体内的突触。（蓝色：淀粉样肽棕。红色：小孔状肽）图片可能：Cell寻找具有类似Cyclocreatine机制的物质Cyclocreatine和它的化学合成肌酸（creatine）被作为膳食补充剂出售来增肌。然而，这些中都间体与脑溢血、肾脏疟疾和新陈代谢问题有关。研究课题职员已经开始评估其他必需支持光子新陈代谢，同时又无法Cyclocreatine抗抑郁药的中都间体。Colonna话说:“我们强烈反对去商店为你的父母或外祖父购买Cyclocreatine。用药Cyclocreatine，特别是长期用药，亦会有相当严重的风险。”TREM2是小孔状肽上的一种表面细胞因子，它的性状增大了患老年痴呆症的风险，这声称机制齐全的小孔状肽在大脑系统抵御疟疾的战斗能力中都起着重要作用。Colonna话说:“我们刚刚竭力确认能否让小孔状肽过过分出名从而使它们的机制比但亦会情况下更为强大。如果只能恢复但亦会机制，那么小孔状肽用药只亦会对那些小孔状肽存在有缺陷的人简便。但是如果能使小孔状肽过度出名，这种疗法确实对每个人都简便。这是一种有趣的可能性。原始来历：Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang,et.al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell